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                                  陳蘭芬組在《Nature Communications》上揭示宿主感染過程中巨噬細胞如何維持病原殺傷ROS的產生和消除平衡以防止自身氧化損傷和衰老的重要機制

                                  發佈時間:2019-02-14來源:网易彩票點擊數:982

                                  先天免疫系統在防止病原生物入侵宿主方面起着重要作用aaaa。當病原體侵入機體後aaaa,以巨噬細胞爲代表的吞噬細胞立即響應aaaaa,識別併吞噬病原體並調動NADPH氧化酶體和線粒體向吞噬泡內釋放大量活性氧簇(ROS)以實現對病原體的殺滅和清除aaa。在此過程中aaaaa,巨噬細胞如何維持ROS的產生和消除之間的平衡以實現清除病原體的同時還能防止ROS導致自身損傷和衰老就顯得尤爲關鍵aaaaa。


                                  214日aaaa,細胞應激生物學國家重點實驗室、細胞信號網絡協同創新中心、廈門大學网易彩票陳蘭芬教授課題組在《Nature Communications》上發表了題爲Macrophage achieves self-protection against oxidative stress-induced ageing through the Mst-Nrf2 axis的研究論文aaa,揭示了巨噬細胞中的Hippo激酶Mst1/2能夠感應ROS並募集到自吞噬體和線粒體的ROS產生部位並被釋放的ROS活化aaaaa,進而激活抗氧化轉錄因子Nrf2來維持胞內氧化還原穩態aaa,從而在巨噬細胞對病原體清除期間保護細胞免受氧化損傷導致衰老與死亡的重要機制aaaa。

                                  本項研究發現aaa,與野生型巨噬細胞相比aaaa,Mst1/2缺失的巨噬細胞的本底ROS水平較高aaaa,持續性氧化應激造成DNA損傷和細胞凋亡aaaaa,而抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)處理可以顯著緩解Mst1/2敲除的巨噬細胞的氧化應激表型aaa。此外aaaa,在老年小鼠中aaaaa,Mst1/2缺失的巨噬細胞更早出現免疫應答功能和抗感染能力下降、胞內脂褐素的積累更爲顯著以及端粒長度更短等早衰現象aaa,導致巨噬細胞病原清除能力下降aaa,容易造成機體的病原感染aaaa。這些結果表明Mst1/2激酶可能在巨噬細胞ROS穩態維持和抗衰老中發揮重要作用aaaa。進一步分析氧化應激相關的幾個轉錄因子後aaaaa,發現與T細胞或B細胞相比aaa,Nrf2在巨噬細胞中高表達aaa,並且與野生型相比aaaaa,Mst1/2敲除的巨噬細胞中多個Nrf2下游靶基因表達顯著降低aaaa。深入研究發現Mst1/2缺失的巨噬細胞中Nrf2泛素化水平明顯上升aaaa,蛋白水平顯著降低aaaaa。利用病毒載體回補Nrf2明顯緩解Mst1/2缺失的巨噬細胞內ROS水平、DNA損傷和細胞凋亡比例aaaa,證實了在巨噬細胞中抗氧化因子Nrf2Hippo激酶下游的關鍵分子aaaa。


                                  1.Mst1/2可以感受ROS並募集到自吞噬體(左邊)和線粒體(右邊)的ROS產生部位aaaaa,被釋放的ROS激活


                                  該課題組機制研究發現激酶Mst1/2可以感受ROS並募集到自吞噬體和線粒體的ROS產生部位aaa,被釋放的ROS激活aaa,活化的Mst1/2調節抗氧化轉錄因子Nrf2來維持胞內氧化還原穩態aaaa,在病原體清除期間保護細胞免受大量殺傷性ROS誘導的氧化損傷aaaaa。Nrf2受到負性調節蛋白Keap1的精確調控aaaaa,多聚化的Keap1能通過CKelch結構域錨定Nrf2並促使其走向蛋白酶體依賴性降解aaaaa,從而抑制其轉錄活性aaaa。本項目研究人員觀察到Keap1也能夠響應大腸桿菌侵染與Mst1/2在大腸桿菌侵染部位形成三者共定位aaaaa,而這一現象在使用NAC預處理後明顯減少aaaa。進一步研究還發現Mst1/2激酶可直接結合Keap1aaa,並對Keap1的四個位點的進行磷酸化修飾aaaaa,Mst1/2介導的Keap1磷酸化阻止了Keap1分子的多聚化aaa,從而阻斷了Nrf2的泛素化和蛋白降解aaa。而當Keap1分子中的四個位點突變爲Mst1/2激酶持續失活形態的Keap14A時aaaa,更易形成多聚化Keap1aaaaa,增加了Nrf2的泛素化水平和蛋白不穩定性aaaa,從而造成細胞氧化損傷aaa。因此本研究揭示了在巨噬細胞參與宿主防禦過程中存在的一條新穎的抗氧化和抗衰老信號aaaa,闡明瞭Mst1/2參與調節巨噬細胞維持氧化應激穩態以實現清除病原體的同時還能避免ROS誘導的自身損傷和細胞衰老的關鍵機制aaaaa,爲進一步研究氧化應激是如何促進衰老相關炎症和感染的發生和發展提供可能的理論基礎aaaaa。


                                  2. Hippo通路調控巨噬細胞病原殺傷ROS產生及抗氧化衰老中發揮重要作用aaa。左圖:揭示了巨噬細胞內Hippo激酶Mst1/2調控線粒體遷移及促進其向吞噬小泡募集與吞噬體協同產生大量殺傷性ROSaaa,清除病原體的功能和機制 (Nature Immunol, 2015aaaa,封面文章) aaaaa;右圖:發現Hippo激酶Mst1/2能感應胞內ROS並募集到ROS釋放的細胞器附近並被活化aaaaa,進一步激活和穩定抗氧化的關鍵轉錄因子Nrf2, 實現巨噬細胞在殺傷病原同時能自身抗氧化損傷與衰老的重要機制 (Nature Commun, 2019) aaaa。


                                  陳蘭芬教授團隊長期致力於Hippo信號通路在免疫系統中的功能機制研究aaa。該團隊於2015年在《Nature Immunology》雜誌以封面故事闡明瞭吞噬性細胞內激酶Mst1/2通過活化Rac家族蛋白來調節線粒體向吞噬小泡募集並釋放ROS來清除病原體aaaa,這個生物學過程在天然免疫和宿主防禦中發揮着重要作用aaaa。2017年aaa,該團隊再次在《Nature Immunology》雜誌以封面故事闡釋了Hippo通路轉錄共激活因子TAZ在決定CD4+初始T細胞分化爲促進炎症的TH17效應細胞和抑制免疫反應的Treg調節性細胞過程中發揮着關鍵作用aaaaa,揭示了TAZ在調節自身性免疫疾病發生發展中的重要功能aaa。

                                  廈門大學网易彩票博士生王平和博士後耿晶爲論文共同第一作者aaaa,通訊作者爲陳蘭芬教授aaaaa。該研究工作獲得了國家自然科學基金、國家重點基礎研究重大專項等資助aaaa。

                                  論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-08680-6

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