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                  周大旺組在《Developmental Cell》上揭示肝腸循環因子FGF15/19通過Hippo信號通路調節膽汁酸代謝從而控制肝臟再生與尺寸大小

                  發佈時間:2019-02-08來源:网易彩票點擊數:1100

                  衆所周知aaaaa,肝臟是人體的一個重要的代謝器官aaaa,而它的大小相對於整個個體大小始終維持在一個合適的比例aaa,即使在損傷或部分切除後aaaa,肝臟仍能通過一系列精細的再生調控過程恢復到正常大小aaa。肝臟如何感知生長起始和停止是肝臟發育、再生以及癌症生物學中一個仍有待解決的基本科學問題aaa。近年來研發現Hippo信號通路在從果蠅到哺乳動物個體的器官發育及大小調控中都起着至關重要的作用aaaaa。在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員aaa,都能促使肝臟過度生長直至癌變aaaaa,然而具體何種外部因子在調控Hippo信號通路來維持肝臟大小穩態及抑制癌症發生一直是領域內未解決的問題aaaaa。

                  膽汁酸代謝是肝臟的一個重要生理功能aaaaa。肝細胞通過一系列的羥化反應將膽固醇轉化爲膽酸aaaaa,並轉運到膽囊中存儲aaaa,當膽囊收縮時aaaaa,膽酸隨膽汁進入腸道aaaa,參與脂類的乳化等過程aaaa,在迴腸被重吸收進入血液aaaaa,經門靜脈回到肝臟轉入膽囊aaa,另有部分會通過糞便排出體外aaa,這些構成了膽酸的肝腸循環aaaaa。早期胚胎aaaa,肝腸循環迴路未形成會造成肝臟膽汁淤積aaaaa,可能是促進肝臟早期發育生長的重要因素aaaaa。然而一些臨牀研究表明aaaa,成年肝臟膽酸的代謝異常會造成膽汁過度產生與淤積aaaaa,或給小鼠餵食膽酸aaaaa,都會導致肝臟增大及腫瘤的發生aaa。

                  201927日aaaa,細胞應激生物學國家重點實驗室、細胞信號網絡協同創新中心、廈門大學网易彩票的周大旺教授課題組在Developmental Cell雜誌上發表了題爲 FGF15 activates Hippo signaling to suppress bile acid metabolism and liver tumorigenesis的論文aaaaa,揭示肝腸循環因子FGF15/19通過其肝臟受體FGFR4活化Hippo信號通路調節膽汁酸代謝aaa,從而控制肝臟再生與尺寸大小aaa。

                  1.肝腸循環因子FGF15/19激活Hippo信號通路aaaaa。

                  在這項研究中aaaaa,研究人員首先通過小鼠連體共生實驗aaaaa,發現了Mst1/2哺乳動物中Hippo的同源物)敲除小鼠血清中存在一種因子可以讓野生型小鼠肝臟細胞中Hippo信號通路顯著激活aaaaa,隨後通過生物化學及分子生物學手段證實aaaaa, Mst1/2敲除小鼠血清FGF15(成纖維生長因子15aaaa,人的同源物爲FGF19)水平顯著上升且可以通過其受體FGFR4在野生型細胞中激活Mst1/2aaa。

                  進一步的研究發現aaaa,在小鼠進食過程中aaaa,迴腸細胞受到膽汁酸刺激分泌的FGF15通過血液循環進入肝臟後能激活受體FGFR4aaa,活化的FGFR4募集並磷酸化NF2(一種神經纖維瘤病Ⅱ型基因編碼的蛋白)第207位酪氨酸aaaaa,被磷酸化的NF2通過競爭性結合Raf-Mst1/2複合物中的Raf(一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)aaa,解除RafMst1/2的抑制aaaaa,使其能夠發揮激酶活性行使功能aaaa。


                  2.激酶Mst1/2穩定核受體SHP從而抑制膽酸合成限速酶Cyp7a1表達aaa,實現膽汁酸代謝調控aaaa。

                  研究中還發現aaaaa,活化的Mst1/2能夠通過支架蛋白WW45結合並磷酸化SHP28位絲氨酸aaaa,抑制SHP的泛素化降解從而更穩定,肝細胞中上調的SHP通過抑制Cyp7a1(膽汁酸合成的限速酶)的轉錄達到抑制膽酸合成的目的aaa。當Mst1/2缺失後aaa,膽酸合成增加aaaa,大量積累的膽汁酸能夠通過激活Hippo下游轉錄共活化因子Yap促進肝臟腫大及肝癌產生aaaa。消膽胺是一種FDA批准治療膽汁淤積的藥物aaaa,通過餵食消膽胺來降低體內膽汁酸水平可以有效緩解肝臟過度生長及腫瘤的形成aaa。對肝癌臨牀樣本分析發現aaaa,相當比例的肝癌患者存在着血清膽汁酸水平上調及肝細胞Hippo信號通路失活的現象aaaa,這與用小鼠模型進行的研究結果相符aaaaa。


                  綜上aaaaa,該項研究發現了一個在生理上通過Hippo信號通路調控肝臟大小的因子FGF15, 解析了迴腸在吸收膽酸時會感應膽酸的量並釋放FGF15/19到血液中進行肝腸循環aaaa,然後在肝臟中FGF15-Hippo通路抑制膽酸合成和腫瘤形成的生理機制(上圖)aaaa,進一步揭示了Hippo信號通路失活導致膽汁酸合成代謝異常可能是人類肝癌的普遍現象和致病的重要因素aaaa,通過靶向控制FGF15-Hippo通路調控膽汁酸代謝aaaaa,將會在臨牀應用中對控制肝臟生長及阻止肝癌產生有着重要的參考意義aaaaa。

                  廈門大學网易彩票博士生姬素淵、劉清許與博士後張世浩、陳青花及溫州醫科大學王聰副研究員爲共同第一作者aaa,通訊作者爲周大旺教授aaaa。該工作還得到美國德州農工大學健康科學中心王奮教授課題組、廈門大學附屬第一醫院與中山醫院等合作單位的大力支持aaa。據悉aaaa,周大旺課題組及廈大生科院也在招聘博士後和助理教授aaaaa,待遇優厚aaaa,請感興趣並即將畢業的優秀博士生將個人簡歷發送到smxz@xmu.edu.cnaaaaa。

                  原文鏈接:https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(18)31117-1#

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