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                                                  鄧賢明教授課題組在《Cell》合作發文報道首例STK19靶向化合物抑制NRAS介導的黑色素瘤生成

                                                  發佈時間:2019-02-01來源:网易彩票點擊數:1242

                                                  2019131日aaaaa,細胞應激生物學國家重點實驗室、天然產物源靶向藥物國家地方聯合工程實驗室、廈門大學网易彩票鄧賢明教授課題組在頂級期刊《Cell》上合作發表題爲“Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis”的研究論文aaaaa,首次報道了靶向新穎激酶STK19的小分子抑制劑可有效抑制NRAS介導的黑色素瘤的發生和發展aaa,可望發展成爲NRAS介導黑色素瘤的靶向藥物aaaaa。

                                                  黑色素瘤是由黑色素細胞惡性轉化產生的惡性程度極高的皮膚癌aaaa,尤其在美國、澳大利亞等的白色人種中處於癌症發病率和致死率的前十位aaa。含有NRAS激活突變的黑色素瘤約佔20-30%aaa,但至今還未有靶向NRAS的有效黑色素瘤治療方案aaaa。針對這一難題aaa,波士頓大學醫學中心崔儒濤教授、廈門大學网易彩票鄧賢明教授、復旦大學附屬腫瘤醫院王鵬教授組成的聯合研究團隊利用激酶組siRNA文庫篩選發現新穎的絲/蘇氨酸激酶STK19NRAS的上游激活子aaa,進一步分子機制研究揭示STK19通過磷酸化NRAS89位絲氨酸(S89)促進了NRAS介導的黑色素細胞惡性轉化aaa。通過臨牀大數據分析aaaa,發現在25%的臨牀黑色素瘤樣本中存在STK19D89N的功能獲得性突變aaa,與NRAS具有更強的結合能力並增強了黑色素細胞惡性轉化aaaa。在體內STK19D89N敲入突變將導致皮膚色素過度沉着並促進NRASQ61R誘發的黑色素瘤aaaaa。最後aaaaa,以STK19爲靶點aaaaa,基於自有的“聚焦化合物庫”發現並優化獲得了特異性小分子抑制劑ZT-12-037-01(1a)aaaa,在體外及小鼠體內移植瘤模型中均能夠有效阻斷NRAS介導的黑色素細胞惡性轉化和黑色素瘤生長aaaaa。該研究揭示了一種經由新穎激酶STK19調控NRAS突變黑色素瘤的分子機制aaaaa,驗證了STK19有望作爲NRAS介導的黑色素瘤的有效靶標aaa,爲發展新的黑色素瘤靶向藥物提供了先導化合物aaaa,同時也爲發展其它素有“癌基因之王---RAS”驅動的相關腫瘤靶向藥物發展提供了新思路aaaa。

                                                  波士頓大學醫學中心崔儒濤教授研究團隊長期從事黑素瘤發展的分子機制研究aaa,關注UVB輻射對黑素細胞生長和分化的分子效應aaa,以及開發基於小鼠的黑素瘤疾病模型aaaa。鄧賢明教授研究團隊長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究aaaa,尤其注重發展針對“新穎激酶”的小分子抑制劑,並將其用於靶標的驗證工作aaa。他們相識於哈佛大學醫學院Dana-Faber癌症研究所aaa,長期以來密切合作aaa,崔儒濤教授團隊主要負責STK19調控NRAS介導的黑色素瘤發生、發展的分子機制研究和體內藥效評價aaaaa,鄧賢明教授團隊主要負責激酶抑制劑的設計和優化aaa,形成了優勢互補的學科交叉團隊aaaa,並得到復旦大學附屬腫瘤醫院王鵬教授團隊在臨牀相關性分析方面的大力支持aaaa。

                                                  該論文由波士頓大學醫學中心、廈門大學网易彩票、復旦大學附屬腫瘤醫院等單位合作完成aaa,共同第一作者廈門大學网易彩票博士生張婷負責了該系列化合物的設計、合成與優化aaaaa,崔儒濤教授、鄧賢明教授和王鵬教授爲共同通訊作者aaaa。該研究得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委和中央高校基本科研業務費等的資助aaa。

                                                  【鄧賢明教授團隊簡介】

                                                  鄧賢明教授團隊針對重大疾病相關通路和靶標aaaa,圍繞“新穎激酶”開展創新藥物發現研究aaaaa。近五年以通訊作者(或共同通訊)在CellSci. Transl. Med.J. Exp. Med.Nat. Commun.Cancer Res.J. Med. Chem.等其它雜誌發表SCI論文21篇aaaaa。同時相關成果專利5項實現技術轉讓aaaaa,轉讓收益總額爲(里程碑付款超過1000+產品銷售提成)aaa。 

                                                  原文鏈接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30035-2

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